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1. 可塑性と不可逆性

80yr生きるneuronは徹底して可塑的である。敷居を跨ぐと戻れないシステムは、ニューロンに一方向性の変化をもたらしてしまう。老化現象を覗いて、若年期にそのような不可逆性は存在しないように思われる、一部の疾患を覗いて。

Cell Cycleは徹底して不可逆的である。複製プロセスを逆行することなどあり得ない。あらゆるステップにおいて多重のフィードバックループが仕掛けてあり、一旦閾値を超えると、決して現象は逆行しない。

であれば、一部の神経精神疾患に見られる不可逆性はニューロンの生理的なシステムの中からは見つからないだろう。成熟したニューロンには存在せず、しかし特別な環境下ではニューロンも持ちうる不可逆的なシステムがあるとしたら？

 

2. ECTの作用タイムコース

mECTは一般的に2-3time/wk程度の頻度で10times前後行う。繰り返し回数が少ないと臨床的な長期的効果を得られないが、一定回数以上繰り返すと長期的効果を得られる(ref)。いまだにECTによる精神疾患に対する治療的効果の生物学的なメカニズムはほとんど明らかになっていない。「繰り返すことで効果が蓄積し、閾値を超えると長期化するが閾値を超えないと長期化しない」ような生命現象は存在するのだろうか？

24hr interval刺激、3 or 10回刺激での繰り返し刺激を行うとし、単純な加算モデルで微分方程式を立て、simulationを行った。刺激効果の最大到達点に対して、interval期間の刺激効果の減衰が速いと蓄積効果が得られず、減衰が遅いと少ない繰り返し回数でも長期効果が得られることになってしまう。3 or 10回の間に安定的な閾値を設けることができ、かつ3回刺激では長期効果を得ないようなモデル式を組むことは不可能であった。

唯一上記の条件を満たすのが、「刺激の効果がピークアウトするまでの時間が、intervalよりも長い」場合であった。しかし神経組織の刺激反応時間としては、24hr overというのはあまりにも遅い。そのようなものが存在するのか、メタデータ解析を行った。

Microarrayデータからday1 vs day3で上昇している遺伝子群を拾ったところ、Cell Cycleと補体系出会った。

 

3. 正常体と異常体の間に存在する、異常に対する正常な応答

免疫系で言うならば、正常体が感染なし、異常体が敗血症、なら、免疫系の正常な応答がその間に存在する。神経システムにおいてはそのような異常に対する正常な応答がどれほど知られているだろうか？

記憶や学習の正常な作動が正常体なら、てんかんは異常体。現実には小さなrecurrent circuitによる過興奮やマイクロな虚血などが存在するはずである。弱いrecurrent circuitが自発的に強化され、異常な神経活動が検知される。「正常体に対して正常に応答」していれば、この意味のない神経活動を回路として強化するはずである。これがけいれんに発展する前に、これを「異常体とみなして正常に応答する」必要がある。この場合の正常な応答とはどのようなものか？過活動依存的にcircuit remodelingから細胞を脱落させることではないか？

例えばCdk1によるヒストンの予防的なリン酸化が、compactionを引き起こし、あらかじめ活動依存的なremodelingを防いでいるとか？

 

4. Ectopic signaling仮説

シグナルを移植することはできるだろうか？BCR-ABLはEctopic signalingであろう。活性化したシグナル系がゲノム不安定性をもたらし、CMLに至る。

ある細胞腫に存在しないシグナル系をほかから移植することができたらな、それはどのような異常をもたらすのか？

神経細胞に存在しないリン酸化シグナル系を強制発現させたとしたら？

 

  

5. ニューロンはがん化しない

いわゆる脳腫瘍は全てニューロン以外の細胞種由来である。上衣細胞、リンパ球、アストロサイト、オリゴデンドロサイト...。ニューロンはがん化しない。ニューロン以外の細胞ががん化するような条件下にニューロンがおかれた場合、ニューロンはがん化せずなんの異常も起きないのだろうか？がん化する代わりに環境のストレスに異常応答したとしたらニューロンはどうなるのか？ 

核膜あれこれ

遺伝子はたいてい分断されており、転写の際には、まずイントロンもまとめてＰｒｅ－ｍＲＮＡがつくられ、それがスプライシングをうけてｍＲＮＡがつくられる。核膜がなければＰｒｅ－ｍＲＮＡにリボソームがとりついて、意味のないタンパク質がどんどん合成されるかもしれない。核膜があれば、リボソームは核内に侵入できない。プロセッシングが終了した正規の ｍＲＮＡ に加工されてから順に核の外に出して、正確なタンパク質合成を行う。むしろ進化的には核膜が獲得されたことにより、イントロンを持つことができるようになったのかもしれない。

核膜は細胞分裂期のはじめに崩壊する。この際に核膜のどのような機能が阻害されるのか、またそれが細胞性質の維持にどのように影響するのか？このような現象が細胞分裂期以外に起きたとしたら、どのような問題が考えられるか？

 

http://morph.way-nifty.com/grey/2016/12/post-b88f.html

http://morph.way-nifty.com/lecture/2020/01/post-b5337d.html

 

Memo

20230507

https://tech.preferred.jp/wp-content/uploads/2017/04/869ee370242fb23c3cfb1c2cd9a86c51.pdf

バイオや医療の世界での二つ目の問題は、正解 データが少ない場合が多いことである。ゲノムの データが利用できたとしても、現実にはそのゲノ ムを持つ人の詳細な疾患データなどが得られない ことが多い。特に、がんゲノムの研究を行う場合、 個人情報保護の問題もあり、きちんとした疾患情 報が紐付いているゲノムデータ数は少ないことが ほとんどであろう。このような正解データが少な い場合は、ディープラーニングは学習できず無力 だと思い込んでいる医師や研究者が多く見られる が、実はこのような場合においてもディープラー ニングは、ここ数年で大きな飛躍を遂げている。 特に半教師あり学習と呼ばれる手法は、正解ラベ ルがないデータも利用して、わずか数％の正解ラベル付きデータを利用するだけで、精度を飛躍的 に向上させることに成功している［3］。また最 近では、人間がただ一つのサンプルを学習するだ けでも多くの分類や推論を行えることから、 one­shot learningと呼ばれる手法［4］も出てき ており、このような正解ラベルがない医療データ に対しても、精度を上げるために利用できる手法 の開発が進んでいることを知っておいてほしい。

ニューラルネットの 内部はブラックボックスであり、どうしてこの患 者のゲノムから乳がんと判断したのか？など、人 間が解釈可能な理由がうまく提示できないという ことが言われてきた。薬事法の認可や、PMDAな どからディープラーニング分析法が医療機器とし て認可⿠承認を得るためには、ある程度の科学的 理由付けがないと難しいという問題もある。 これらの問題についても、最近大きな可能性を 秘めた新手法が提案されてきている。LSTMのよ うな複雑なユニットではなく、解析しやすく、理 解しやすく、制御しやすい非常に単純な計算要素 の組み合わせで同じ計算能力を獲得できるように なっている。例えば近年提唱されたQRNN（Quasi Recurrent Neural Net）［5］はCNNを使いながら も、擬似的にRNNの時系列データを分析できる能 力を持てるように作られたニューラルネットとい える。

 

3．Kingma，Diederik P., et al.ʠSemi-supervised learning with deep generative models.ʡ Advances in Neural Information Processing Systems. 2014

4．Salakhutdinov, R., et al.ʠLearning with HierarchicalDeep Models, IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence,35, 8, 1958-1971 2013.

5．Bradbury, J., et al.ʠQuasi-Recurrent Neural Networksʡ https://arxiv.org/abs/1611.01576

6．ディープラーニングのオープンソースプラット フォーム「Chainer（チェイナー）」 http://chainer.org/

 

神経回路の活動依存性と恒常性維持

私は絶対に研究不正をしない、というやつは絶対に研究不正をする。

研究不正をする時というのは、精神不安定なときだ。精神不安定にならない人間などいない。シラフの時に「自分は笑い上戸じゃない」という人間は、そう、笑い上戸じゃない、今はね。今から酒を飲んで笑い上戸になるんだよ。そんなこともわからないバカが「私は絶対に研究不正をしない」というんだよ。私は過去に自殺しようとした日も、人を殺しそうになった日もあった。お前は、最愛の人が三日連続殺された日の夜に、平静でいられるのか？不正だの不正じゃないだの考える力が自分に残っていると思えるほど傲慢なのか？

 

 

 

dimension reductionによる患者の分類、どのようにしてhiM/hiIとなったか。

 

機械学習でDGseqの診断予測？

 

精神疾患研究のイントロ 疾患モデル、ニューログラニンと、シゾ、のデンドログラム。モデルがモデルになってない。患者のヘテロさが問題。患者はリスク因子の組み合わせ。単一遺伝子改変モデルはモデルにならない。リスク因子にともなうフェノタイプを同定。もっとも広範にみられるフェノタイプとしての脱成熟。

神経回路構築における重要な機能の一つに活動依存性が挙げられる。

"Activity-dependent neural circuit remodeling"

-Long term potentiation (LTP)

 

-Hebbian rule

 

シナプスを介して結合している神経細胞が同期活動（とは？）をするとその間の伝達効率が上がる。（この場合の伝達効率とは何か？

ある回路が頻回に活動するとその回路を構成する神経活動同志のシナプス結合が増強される。増強された回路では、その活動性Excitability（？）が上昇し、さらにその回路が強化される。Rich gets Richer.これだけでは回路は容易に発散してしまうのではないか。発散を防ぐためにはどのようなシステムが想定されるか？

-1. シナプスの強化には物理的な限界がある

-2. ある一定の条件下ではModeが切り替わる。すなわち、ある条件下に置かれると神経細胞は活動依存的に回路を強化しない・弱化する*というシステムを内包している。

 

*synaptic depressionはどのようにして起きる？そもそも正常な条件下でもdepressionは起きるのでは

 

 

 

神経システムの安定性

-1.神経システムがその記憶機能を果たすための機能としてのLTP

-2.神経システムの恒常性維持としてのsystem X 

 

正常な条件しか想定しないのであれば、1だけで良い。

てんかん・炎症・感染といった理由による「過剰活動」が一回・または複数回発生するという異常な条件を考慮するならば2.も必要である。

 

システムが安定的に運用されるためには、正常条件及びそれを取り巻く「異常だけれども対応可能な状態」Peripheryを想定しなければならない。（この外には対応できない異常な状態、すなわち死が存在すると考えて良い？）

 

-学習による関数の変化

ある入力を受けてある出力を返す神経回路fが存在する。入力パターンAを受けてg(A)=Bをoutputする(シナプスconnectパターン変化による関数の変化f→g)。入力パターンXを受けてh(X)=Yをoutputする。仮にこの入力Xが「異常な」神経活動であった場合、関数f→hの変化は起きない方が良い。しかし個々の神経細胞はどのようにしてこの「異常な」神経活動を識別するのだろうか？

シナプスレベルで「異常な」神経活動を判別できるか？できないとしたらそれはdendritic computation levelか、あるいは核内での制御か。Hyper-excitation induced activity independencyを実装するmachineryはどのようなものか。これを分子Xとする（あるいは分子群か分子のmodulation「pCREBなど」かその時空間的パターンか）。

Xはhyper-excitationが存在しない状況では存在してはならない。神経分化に伴って発現する遺伝子、あるいはhomeostaticな遺伝子は候補から外れる。immature marker gene?かつ、過剰活動によって誘導されるため、hiI gene?hiIgeneはMitosis?Mitosisはどのように「Hyper-excitation induced activity independency」を実装するのか？

 

　

-Hyper-excitation-induced activity in-dependency

過剰活動によって誘導される、活動被依存性をもっとシステムとは、具体的にどのような分子システムか？

もしこれを自由に設計できるとしたら、あるいは別の物質で大体できるか？

このシステムを破綻させるとどうなるか？

 

- 恒常性とは何か？恒常性が破綻している状態とはどのようなものか？

過剰な興奮レベルによる大量のエネルギー消費。（神経発火はどの程度のエネルギーを消費するか？生命維持活動に比べてどのくらい？）

過剰な活動によるSNratioの低下。行き過ぎは興奮はノイズとして通常の神経活動を阻害する。神経が適切な情報をCodeするためにはある程度のsilencing, de-synchronizationが必要。

神経細胞は増えない。

過剰なシナプス新生（synGAP-KOでは？）、維持するためのエネルギー、情報処理に資するのか？

神経細胞のhyper-excitability、細胞は正常でも神経回路のrecurrent-topologyなどによって回路機能が破綻する？

神経回路の強化とエネルギー状態/SNratioの維持はtrade-offとなっている？最もエネルギーを消費する細胞は（例えばlong-range IN, Apical Tuft）その分情報処理に置いて重要であるかもしれない。

 

 

neuron/synapseには活動の学習指定いいかいなかの区別がつかないじこ組織化

 

通常の活動、例えばfear conとはどんなものか

これを異常な活動に変えたらばどうなるか

 

 

 

 

精神疾患はdendrogramを書くと山が低い。モデルマウスとは違う。drd2などに着目したbottom upアプローチが機能しないのでは？

 

 

 

On note などMemoつけてるやつをこっちに移植

おじさんと電話

8月にソルポニエンテで食事。お歳暮のお返しがなかったとのことで両親が心配、おじさんに電話する。

8月末にトイレで倒れて頭打つ。CTで血腫見つかるがその後回復。

その後も数回転倒あり、10/31に意識混濁、たまたま医大に通院日で緊急入院。3-4cmの開頭手術で血腫を除去。おそらく硬膜下血腫と思われる。

その後入院、リハビリ？など経て12月頭に帰宅。膝の軟骨が摩耗しているため、転倒しやすくなっていたと思われる。インソールを装着して生活しているが、痛みが強い。1月には入院して両膝を手術する予定。

腎機能はクレアチニン２程度、透析はしない方が良いだろう。

おばさんの施設・日赤には定期的に通っているらしい。ウインナーと卵と果物？を持って毎日？会いに行っている。寂しがるから。たまに自宅に帰しているらしい。外に出られると喜ぶからとのこと。

車は運転できるのか？膝の手術後は歩けるのか？おばさんの同じ施設に入るのがベストでは？すぐに連絡の取れる身寄りはいるのか？岩本さんは？

 

1-2月に一回は連絡を取ろうか。

 

 

 

愛とは

 

じ・せ・だ・い・の・う

発表してきた。準備しなさすぎて棒読みごめん。流れ自体は悪くないと思うけど、改めて見るとデータが弱いな。やっぱ核膜崩壊説・atac・rescueまで欲しいところ。cfosは無理かなー。質問タイムでMphaseに入って抜けないのが興味深いと言われた。

 

後の発表のポスドクの人がわざわざスライド一枚使って論文引用してくれてたり。忖度だとしても嬉しいわ。

 

ポスター、こういうの自分もやりたいって言ってくれた女の子に説明。もうちょっとわかりやすく説明できりゃよかった。Mphaseもそうだけど、ここがおもろいってポイントを重点的に伝えれてないんだよな。

 

御茶ノ水の部屋に入って郵便掃除。懐かしい。しばらく滞在。狭い部屋だったな。

 

翌日は東京駅から丸の内線・銀座線で表参道、歩いて渋谷、スクランブル交差点見てからスクランブルスクエア屋上展望へ。小雨だから微妙だったけど、まあ、よかった。高いところ怖い。

 

もう東京に戻ることは今世はないのだろうか。

 

論文は進んでねえ。introに二ヶ月もかけてるよ。どうしようもねえな。