Microglia control neuronal network excitability via BDNF signalling.

papers

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24089642

  • Abstract
    • microglia-neuron interactionはBDNFを介してnetwork excitabilityを制御する。このreviewではmicrogliaからのBDNFによるdisinhibitionとnetworkのexcitabilityの関係について述べる。microgliaからのBDNFが、TrkBを介するシグナル系によってKCC2をdownregulationし、Cl- homeostasisを崩し、GABAAやglycineを介したinhibitionを強化する。この分子群をターゲットにした創薬が可能かもしれない。
  • Introduction
    • microgliaがexcitabilityに重要で、epilepsyの病因においても重要な役割を担っている。network excitabilityの上昇は理論的に考えて、disinhibitionに始まり下流のhyperexcitationによって引き起こされる。microgliaはsynaptic inhibitionをしているのではないかと考えられる。GABA/Glyは細胞内Cl-の濃度によっては逆説的にexcになることもある。細胞内Cl-を決定するのはKCC2である。KCC2は発達途中に発現量が増えるとともに、excからinhに変わる。KCC2の機能低下はepilepsyやSzに関係している。KCC2はmicroglia由来のBDNFによって制御されている。
  • Role of BDNF in the control of KCC2 function
    • BDNFとGlu synapseの関係の他に、GABA系との関係も注目されている。若いネズミではBDNFはGABA伝達をpre-post-において抑制するというが、未成熟なneuronでは賦活する機能があるという報告もある。この相反は発達途中でGABA系がexcからinhに変わっているからではないかと考えられる。BDNFはTrkBを通して素早くKCC2をdownregulateし、Cl-排出能を抑制する。この効果の発現には2つのcasecadeの活性化が必要である。Shc/FRS-2とPLCγ-CREBシグナリングである。Shc単独だとKCC2はupregulateされる。BDNFは素早くKCC2発現を制御するが、素早いKCC2の制御は遺伝子発現を引き起こすだけの時間がない。BDNFはKCC2をdephosphorylationし膜上の発現を抑制する。Cl-homeostasisは外来因子によって制御されており、神経活動レベルを制御する。BDNFはCl-をcontrolすることでexcitabilityを制御している。
  • Microglia are a central source of BDNF
    • BDNFはneuronだけでなく、microgliaからも放出され、神経疾患との関連が謳われている。P2X4RというレセプターとBDNFの合成放出には強い関係がある。microgliaはATPを感知してmigrationしたりmorphological changeしたりするが、P2X4RはactivationしてBDNFを合成放出する。CCL2/CCL21など様々な因子もP2X4Rを活性化する。P2X4RはATPによって一旦活性化すると、Ca cascadeが活性化し、p38 MAPKが活性化し、BDNFが放出される。直接的なvesicleからのreleaseもある。
  • The special case of neuropathic pain
    • P2X4R-BDNF-TrkB-KCC2経路は痛みと関係する。これがGABA/Gly inhibitionを変化させることで、神経活動に影響する。痛みとか、ここらへんあんま興味ない。
  • Microglia-BDNF-KCC2 signaling in the pathogenesis of multiple neurological conditions
    • Cl-homeostasisの変化はepilepsyと関係する。P2X4R-BDNF-TrkB-KCC2経路の活性化によって普段眠っている神経回路を呼び起こすこともある。あとは炎症と末梢神経の話。
  • Future directions
    • KCC2以外にもNMDAも関与しているかも。診断のマーカーや治療の標的となるものが今後見つかるかも。疾患との関係で言えば、もっとSzとかepilepsyに触れてほしかった。
    • immatureな時のNKCCについてはどうだろう。同様の現象はCNSにおいても存在するか、海馬でもDGでもそうか。silent networkのunmaskingなんかは話としては面白そうだ。


unmasking of silent network by BDNF signaling