Interneuron dysfunction in psychiatric disorders.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22251963

interneuron diversity

INはinformation gatingを行っており、EIbalanceの崩れは精神疾患をもたらす。Cerebral Cortex, amygdala, striatumでは20種類異常のINが見つかっている。それぞれに特異性がある。martinottiはPY dendriteへ入力、Basket ChandelierはsomaやAISへ入力、PV+は30−80Hzのγ、Somaは15-30Hzのβ、に関与している。GAD65,67はすべてのINに共通して発現している。さまざまな遺伝子プログラムがそれぞれのINの発生に関与しており、それらが異なる病気のサブクラスをもたらす。

schizophrenia

PFCのinh異常はCognitive低下をもたらす。SzにおいてはDLPFCのPV+IN(CC,BC)のGAD67が低下している。これがsynchronizationの異常をもたらしSzの原因となる。inhの異常には2つの可能性がある。一つはinhの低下によりPYにhyperexcitabilityをもたらす可能性である。もう一つはPYからinhへの入力が減る事でinhが機能低下している可能性である。PYからの入力が減るとPV+GAD67 mRNAも減少する。PV+はNMDARantagoに反応し、Sz様症状を示す。またNR1のconditional KOでもSz様症状を示す。ERBB4は発達中のPV+に多く発現している。これはINのmigrationやPV+のcircuitへのintegrationに関与しており、いずれもNRG1にmediateされる。ERBB4 conditional KOではPYへのsynapseが減少しておりERBB4欠損PV+はPYからの入力が減少していた。DISC1には様々な機能があるが、GABAergic cellにとっても大切。DISC1と結合するdysbindinのKOではPV excitabilityが低下しておりPYへの抑制が低下している。

Rett's syndromeはMECP2の変異によって引き起こされる。MECP2はtranscriptional repressorである。GABAergicからのMECP2の削除はhyperexcitabilityをもたらしRett's syndのphenotypeをきたす。MECP2はBDNF,GAD65/67を制御し、これらはGABAの機能に重要である。Shank3はASDとの関連が指摘されているが、これはGlu synapseの発達と機能に重要である。striatumにおいてPYからGABAへのsynapseを制御している。CNTNAP2(contactin-AP)はfunctional connectivityを低下させ、INの機能は低下し、Epilepsyをもたらし、ASDの徴候をもたらす。

Intellectual disabilities

Angelman's syndはUBE3A変異があり、epilepsyを起こす。Frafile XではGABAの機能が低下している。Down's syndではDG,HIPPOでのinh過剰がみられる。

Environmental influence

環境はGABA INに影響する。cannnabisはInh(CCK+とCB1+)の機能を低下させる。CB1を刺激するとCCK+IN GABAが低下し、さらにCCKのsynaptogenesis中のtarget selectionを難しくする。少年期のdrug abuse はwiringの異常やGABA低下によりSzリスクの上昇をもたらす。妊娠中のinfectionはcytokine:IL-6がNADPH oxidaseを上昇させることにより脳の発達に異常をきたす。

Conclusions and prospectives

様々なクラスのINがそれぞれどのようなpathophysiology mechanismをもつのか、研究が待たれる。

大変読みやすい。内容に知らない事はあまりなかった。